有机合成方法研究进展
化学与化学工程学院 古练权
一,前 言
1.有机合成是有机化学中最富活力的领域
有机合成是表现有机化学家非凡创造力的舞台
资料:
* 1900-2000年的100年中,化学合成和分离了2285万种化合物(包括天然产物,药物,材料等).其中大部分都是有机合成的产物.
* 许多天然存在的有机化合物,包括复杂的天然产物,都可以用有机合成方法制得.
有机合成是有机化学中永不枯竭的研究资源:
* 生命科学: 生物大分子,生物活性分子,生化分析试剂等
* 医药学: 药物,药理,病理分析试剂等
* 农业: 农药,农用化学品等
* 石油: 石油化工产品等
* 材料科学: 高分子化合物,功能材料等
* 食品: 食品添加剂等
* 日用化工: 染料,涂料,化装品等
有机合成是推动有机化学发展的永恒动力:
有机化学家在解决有机合成问题过程中,全面发展了有机化学:化学结构理论,反应理论,合成方法,分离纯化方法,结构鉴定方法等.
2. 有机合成发展历史
(1)1828年Wohler用典型的无机物合成了尿素.开始了近代有机化学以及有机合成的的历史.
(2)1917年,Robinson合成了托品酮.开创了系统的有机合成方法,反应机制和化学结构关系等的研究.并第一次开设了有机合成课程.
(3)20世纪50年代NMR技蹩加τ糜谟谢衔锝峁共舛?
(4)20世纪50-70年代,Woodward合成了利血平,胆甾醇,维生素B12和红霉素(18个手性中心)等,将有机合成发展到前所未有的水平.
(5) 20世纪60年代,Merrifield发展了固相合成技术.
(6) 20世纪70年代,Corey发展了手性合成理论和方法.
(7)1989年,Kishi合成了海葵毒素(分子式:C129H223N3O54,分子量2680,64个手性中心,7个骨架内双键),被称为是世纪工程.
(8) 20世纪90年代,发展了组合化学合成理论和技术.
C129H223N3O54,
分子量2680,
64个手性中心
3. 有机合成方法发展的动力
具有重要功能的复杂有机分子,非凡是生物大分子,天然有机化合物,药物,染料,材料,非凡有机试剂,精细有机化学产品以及其它功能有机化合物的合成需要;结构与功能关系研究需要等是有机合成方法研究的基本动力.例如:
* 手性纯氨基酸的合成 不对称合成法
* 多肽合成 固相合成法
* 大规模药效筛选 组合化学法
* 非凡结构化合物合成,零污染合成 生物有机合成法(酶法和基因工程法)
二,有机合成方法研究进展
1.合成策略及理论
(1)逐步合成法(Stepwise elongation)和片段组合法
(Fragment condensation)
合成一个复杂的大分子化合物,可以采用两种合成途径:
a. 从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合成法;
b. 先合成若干片段,最后将各个片段连接成目标分子的片段组合法.
* 在实际的合成中,采用何种策略,则需要进行具体的分析.例如:
多肽合成可以选择肽链逐步增长法,即氨基酸残基是一个一个依次加上去的.另一种是片断组合法,即先合成一些小的肽段,然后再将小肽段偶联成多肽.
两种多肽合成策略比较
(合成一个多肽a-b-c-d-e-f-g-h)
肽链逐渐增长法 片断组合法
g h a b c d e f g h
f g h a b c d e f g h
e f g h a b c d e f g h
d e f g h
c d e f g h
b c d e f g h
a b c d e f g h
产率: a7 (a8-1) a3 = alog28
(8为多肽中氨基酸残基数目)
比较两种合成策略的优缺点:
对于合成分子量不大的多肽,两种方法都可以采用.但是假如要合成分子量大的多肽,则一般应采用片断组合法.例如,合成含有32个氨基酸残基的多肽,假如要求总的产率为30%, 对于片断组合法,则要求每一步的平均产率为78%;而对于肽链逐步增长法,则要求每一步产率为96.2%.
(2)拆分法(Disconnection approach)
拆分法是为了解决复杂有机分子全合成的合成路线设计发展起来的一种合成设计理论.它的基本思想是将目标化合物分子拆分成一系列片段,应用化学反应知识,确定每一个片段相对应的起始原料和化学反应.例如:
所有的起始原料确定后,再设计全合成路线.在实施合成时,可以采用逐步合成法或片段组合法进行合成.
(3)计算机辅助有机合成路线设计
a. 化学信息学和化学信息数据库
与有机合成有关常用数据库:
* 现有化学品数据库
* 有机化学反应数据库
* 合成方法和转化数据库
* 合成方法参考文献库
* 保护基团数据库
* 杂环合成数据库
b. 应用各种数据库设计合成路线
* 整体设计法:
目标化合物 三维结构 数据处理 搜索(从所选择的数据库中) 修改 可能合成路线
* 分步设计法:
先将目标化合物分解为结构单元,再按数据库提供的信息,一步一步进行设计.
2.合成试剂
(1)活性中间体
活性中间体 – 一般是具有很好的离去基团化合物.常见的活性中间体主要有酰氯,酸酐等.
R-COCl (RCO) 2 O
这类中间体的缺点是轻易引起 -碳原子的消旋化.新发展的活性中间体很多,例如:
活性酯与氨基或羟基反应.其特点是不轻易引起消旋化.
活性氨基化合物:质子化的核苷 3%26#39;-亚磷酰胺(protonated phosphoramidite)是DNA固相合成所应用的活化单体.
氯甲基酮衍生物:
R-COCH2Cl 是良好的烷基化活性中间体,轻易与氨基和巯基等发生烷基化反应.
(2)基团活化试剂
在有机合成中,需要活化的基团主要是羧基和羟基等.常用的羧基活化剂有SOCl2和酸酐等;羟基的活化剂有对甲基苯磺酰氯等.
新发展的基团活化剂主要是使反应条件暖和,减少副反应的发生.
例如Cl-COOEt是一种理想的羧基活化剂:
例如芳香磺酰氯广泛用于醇羟基的活化:
通常使用的芳香磺酰氯是2,4,6-三甲基苯磺酰氯 (MS) , 2,4,6-三异丙基苯磺酰氯 (TPS) 和对甲基苯磺酰氯 (p-toluenesulfonyl chloride).不同的芳香磺酰氯对不同的羟基有选择性.
对甲基苯磺酰氯 三甲基苯磺酰氯 (MS) 2,4,6-三异丙基苯磺酰氯 (TPS)
(3)偶联试剂
偶联剂在缩合反应,如酰胺和酯键的形成具有重要应用价值.重要的偶联剂主要有:
DCC
DCC通常用来作为肽键和酯键合成的偶联剂:
(4) 其它重要合成试剂
Grignard 试剂:
Wittig 试剂:
(5)基团保护和去保护试剂
基团保护和去保护是复杂有机合成中的重要问题.需要保护的基团主要包括羧基,巯基,羟基和氨基等.已有的保护基团种类很多,去保护基条件也各不相同.基团保护和去保护试剂研究的发展方向是反应条件暖和,具有高选择性.例如:
氨基保护
b. 羧基保护
c. 羟基保护:单甲氧基三苯甲基(MMT), 双甲氧基
三苯甲基(DMT)或三苯甲基(trityl )
(常用来选择性保护第一醇羟基)
* 在暖和条件下, 仅有极少量的第二醇羟基或碱基上的氨基与单甲氧基三苯甲基氯作用.
* 用 80% 的乙酸或吡啶-乙酸处理, 即可以除去这类保护基.
取代的γ-酮酰基 (γ-keto acyl) 保护醇羟基:
* 在中性条件下, 用水合肼处理可以方便地除去.
2
四氢吡喃基 (THP) 保护醇羟基:
* 是保护醇羟基广泛应用的方法. 该保护基的引入和除去均在酸性条件下进行,保护产物对碱稳定.
d. 巯基的保护: 对羟基汞-苯甲酸
(用于 -巯基乙醇脱保护基)
4.催化剂
(1)催化剂类型
a. 单功能催化剂:常见的催化剂,如酸碱催化剂等,大多数都是单功能催化剂.
b. 双功能催化剂:催化剂分子含有两个活性基团,能对底物分子实施两个方向的作用,有利于底物价键形变,极化和定向,并对过渡状态起稳定作用.例如:
在 吡啶酮存在下,O-四甲基-D-葡萄糖的变旋速度可以提高7000倍.而用相同浓度的酸或吡啶则对反应速度影响很小.这是由于 -吡啶酮与 O-四甲基-D-葡萄糖之间发生了多功能团相互作用的结果.
c. 多功能催化剂:酶是典型的多功能催化剂.酶通过它的催化活性中心的空间构型和活性基团,对底物进行全方位的影响:价键形变,极化,定向,定位,减低形成过渡状态的张力等.使反应可以在暖和条件下高效率进行.
(2)选择性催化剂
发展各种类型的选择性催化剂,非凡是手性催化剂是近年来最受重视的研究领域之一.例如:
5.合成技术
(1)不对称合成技术(Asymmetric
synthesis)
基本原理:创造一个不对称的反应条件或环境,使取代或加成按一定的方向进行,从而得到手性纯化合物.
a. 应用不对称前体合成法:设计构建一个不对称前体,由于前体分子的不对称性,使分子的一侧空间位阻增大,进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻.此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径.
实例:Corey 法合成手性纯氨基酸即属
于不对称加成途径.
b. 应用不对称催化剂合成法:制备一种具有非凡空间结构的加氢催化剂,这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面,使氢原子只能从一个方向进行加成.
实例:铑(1)络合物为催化剂的均相催化氢化法.
(2)固态有机反应法(Solid state organic reactions)
*此法也称为无溶剂有机合成法
*基本原理:某些有机化合物分子在固态下(无溶剂或有少量溶剂存在下),通过研磨,加热,光照或超声辐射等可以直接发生化学反应.
*主要反应类型:重排反应,氧化还原反应,偶联反应,缩合反应,Michael加成等.也可应用于酶催化有机化学反应.
*特点:操作简单,成本低,具有较高的反应效率和选择性.
例 1:
_
酚的氧化反应
* 等摩尔的氢醌与硝酸铈(IV)铵混合后,研磨5-10小时,然后放置2天,可得到高产率氧化产物醌.在超声辐射条件下,则反应可在2 小时完成.
例 2:
无溶剂体系中的酶促反应
无溶剂体系中的酶促酯化反应:
CH3(CH2)8COOH + CH3(CH2)4CH2OH
聚丙烯吸附脂肪酶
研磨
CH3(CH2)8COOCH2(CH2)4CH3
*其他反应类型:肽合成,氨解,酯交换,糖苷合成等.
(3)固相合成技术(Solid phase synthesis)
基本原理:每一步反应的产物都以固相形式存在.在整个过程中,反应物与产物始终在不同的相中.
适用范围:多肽,核酸,非天然大分子化合物,杂环化合物,天然有机化合物等.
特点:可以合成大分子化合物,产物不需要分离纯化,收率高,可以实现自动化合成操作.
实例:_
a. 多肽的固相合成
1962年,美国生物化学家 R.B.Merrifield 发展了一种新的合成方法-多肽固相合成法.这是多肽合成化学的一个重大突破.它的最大特点是不必纯化中间产物,合成过程可以连续进行,从而为多肽合成自动化奠定了基础.现在广泛应用的%26quot;蛋白质自动合成仪%26quot;就是在这个基础上发展起来的.
根据以上原理设计的多肽自动合成仪,已经成为蛋白质合成重要工具.
b. 核酸的固相合成:
_
c. 天然产物的合成:
(4)组合化学法(Combinatorial synthesis)
_
基本原理:将排列组合原理与固相合成技术相结合发展起来的新的合成慨念和技术.
适用范围:肽库,寡聚核苷酸库以及非肽库的合成.
特点:可以同时制备大量的不同结构的异构体(可以同步合成一百万个以上的多肽异构体分子),操作简单,合成操作与生物活性筛选可以同时进行.是目前新药筛选的一种重要方法.
* 目前,组合合成法应用最广泛的是合成多肽库.
* 现在应用该技术可以同步合成上百万个多肽分子,并同时进行生物活性筛选.组合合成法与传统的合成方法相比较,最大的特点是可以同时制备大量不同结构的多肽异构体,而且简化了百分之八十以上的操作步骤,是一个高效率低成本的理想合成法.
(5)生物技术在有机合成中的应用
随着现代生物技术发展,生物技术在有机合成中的应用越来越引起人们的重视.毫无疑问,生物技术不可能代替传统的有机合成技术,但是,生物技术的引进,将大大扩展人们的视野,丰富了有机合成的内容.
生物技术在有机合成中的应用主要包括以下两个方面:
酶学方法_
基本原理:某些酶在适当的条件下,具有较广的底物适应性,可以催化非天然底物的反应.
主要反应类型:水解反应,氧化还原反应,缩合反应,重排反应等.
特点:反应条件暖和,副反应少,具有优异的立体或区域选择性.
_
酶在有机合成中的应用:
催化非凡有机合成反应,非凡是复杂手性分子的合成.
零污染有机合成.
要害是:酶促反应的底物适应性,反应效率,反应条件.
新发展:有机溶剂中的酶促反应.
酶催化有机化学反应的主要类型
_
反应类型 酶 底物 产物
_水解反应 酯酶 羧酸酯 羧酸,醇
脂肪酶 甘油酯(脂肪) 脂肪酸,甘油
蛋白水解酶 蛋白质,多肽, L-氨基酸,羧酸,
羧酸酯,脂肪 脂肪酸,甘油,醇
淀粉水解酶 淀粉 D-葡萄糖
纤维素酶 纤维素 D-葡萄糖
溶菌酶 细胞壁多糖 N-乙酰胞壁酸,
N-乙酰葡萄糖胺等
环氧化物水解酶 环氧化物 醇
晴水解酶 晴化物 酰胺,羧酸
氧化-还原 脱氢酶(含NAD+) 醇,酚 醛,酮,醌
反应 醛,酮,醌 醇,酚
脱氢酶(含FAD) 含活泼氢烷烃 烯烃
活泼烯烃 烷烃
单加氧酶 烷烃,芳烃,酚 醇,酚
烯烃 环氧化物
双加氧酶 芳烃 酚
二酚 二元羧酸
氧化酶 氨基酸 -酮酸
面包酵母 醇,酚 醛,酮,醌
醛,酮,醌 醇,酚
含活泼氢烷烃 烯烃
活泼烯烃 烷烃
裂合反应 醛缩酶 多元醇 醛和酮
醛和酮 多元醇
卤化和脱卤 卤素过氧化物酶 氯,溴,碘化合物 醇,环
氧化物等
许多上述酶促反应都可以用于有机合成目的.
a. 有机合成: 丙氨酸合成
化学法:
高温,高压
CH2=CH-CN + NH3 H2NCH2-CH2-CN
NaOH,高温 HCl
H2NCH2-CH2-COONa _
H2NCH2-CH2-COOH
酶法:_
丙烯酸加氨酶
CH2=CH-COOH + NH3
H2NCH2-CH2-COOH
b. 手性化合物的拆分
_
酶本身是一种手性分子,具有非常好的专一性催化活性.消旋化氨基酸的 -氨基经乙酰化以后,用蛋白水解酶水解. 水解酶只能识别并且水解由L-氨基酸形成酰胺键,因此可以将L- -氨基酸游离出来.而蛋白水解酶不能识别 D-氨基酸形成的酰胺键,因此仍以乙酰氨基酸形式存在,从而达到分离目的.
_
c. 酶催化的醛和酮立体选择性还原
_ 脱氢酶可以选择性还原醛或酮生成手性醇.在脱氢酶作用下,氢可以定向地从醛或酮的一个潜手性面(re-face或si-face)进攻,从而产生(R)-或(S)-醇.例如乙醛在酵母醇脱氢酶(YADH)催化下的还原反应.
-酮酸的还原是糖代谢过程中重要的反应类型之一.例如丙酮酸在乳酸脱氢酶(LDH)催化下还原成L-乳酸,反应具有良好的立体选择性.
d. 有机介质中的酶促有机化学反应
_ 对于大多数有机化学反应来说,水并不是一种适宜的溶剂.因为大多数有机化合物在水介质中难溶或不溶.而且由于水的存在,往往有利于如水解,消旋化,聚合和分解等副反应的发生.
1984年A.Zaks 和A.M.Klibanov 首次发表了关于非水相介质中脂肪酶的催化行为及热稳定性的研究报道,引起了广泛的关注.现在非水酶学方法在多肽合成,聚合物合成,药物合成以及立体异构体拆分等方面已经显示出广阔的应用前景.
有机溶剂中酶促反应的特性:
当酶在有机溶剂体系中作用时,其它的亲核试剂也能与水竞争并形成过渡态中间物,从而可以产生各种不同的产物.
基因工程法
_
基本原理:基本工程与组织培育方法相结合方法-产生代谢产物(天然有机化合物).
适用范围:某些应用一般合成方法难于合成的天然产物.
特点:从转基因生物中提取天然产物.
基因工程在有机合成中的应用:
例如:将含有能够合成泛醌的重组基因转移到烟草植株细胞中(转基因植物),即可以从烟草叶片中分离得到泛醌.
目的基因 + 载体DNA
重组DNA
宿主细胞(转基因生物)
复制
表达
蛋白质(酶)
代谢产物(目标有机分子)
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